Een hold-time studie en een stabiliteitsstudie beantwoorden twee verschillende vragen die in een GMP-omgeving beide moeten worden geadresseerd. De hold-time studie beantwoordt de vraag hoe lang een tussen- of bulkproduct in een gedefinieerde container bij een gedefinieerde temperatuur mag wachten vóór de volgende processtap of vulling, zonder dat de kwaliteit meetbaar achteruitgaat. De stabiliteitsstudie beantwoordt de vraag hoe lang het verpakte eindproduct in zijn commerciële container houdbaar blijft bij de opslagcondities die op het etiket worden geclaimd. Beide studies leveren de data waarmee respectievelijk de maximale bewaartermijn tussen processtappen en de shelf-life (of re-test datum) van het eindproduct worden onderbouwd. Dit artikel legt de opzet, condities, monsterbeheer en documentatie van beide studies uit binnen het kader van GMP en ICH-kwaliteitsrichtlijnen.
Een hold-time studie is een gedocumenteerd onderzoek dat aantoont gedurende welke periode een tussenproduct, bulkproduct of gereconstitueerd steriel product zonder kwaliteitsverlies mag worden bewaard in de tussenopslag. De bewaarcondities (container, temperatuur, licht, luchtvochtigheid) worden in het protocol vastgelegd en zijn representatief voor de werkelijke productie. De studie is verplicht voor elke fase in het productieproces waarbij een significante wachttijd tussen twee stappen mogelijk is: na granulatie, na compressie voor coating, na bereiding van steriele oplossingen vóór vulling, na filtratie en na etikettering. Het resultaat wordt vastgelegd als een maximale hold-time die vervolgens dwingend geldt in het batch record. Overschrijding van de vastgestelde hold-time leidt tot afkeur van de batch, tenzij een gedocumenteerde afwijking met wetenschappelijke onderbouwing wordt vastgelegd via het CAPA-systeem.
Beide studies genereren data over kwaliteit in de tijd, maar hun scope, condities en gebruik verschillen fundamenteel. Onderstaande tabel vat de kernverschillen samen.
EU GMP Annex 15 (Qualification and Validation) benoemt de hold-time studie als onderdeel van procesvalidatie: elke wachttijd in het productieproces moet aantoonbaar geen invloed hebben op de kwaliteit van het eindproduct. Zonder hold-time onderbouwing kan een fabrikant niet aantonen dat een tussenproduct dat een weekend in wacht heeft gestaan nog steeds voldoet aan de specificaties. De EudraLex Volume 4-richtlijnen vereisen dat de hold-time onderdeel is van het procesvalidatie-dossier en dat afwijkingen worden vastgelegd. Voor steriele producten is de hold-time studie extra kritisch omdat verlengde wachttijden de kans op microbiologische groei vergroten; de vernieuwde EU GMP Annex 1 (2022) legt hierop expliciet nadruk.
De internationaal aanvaarde referentie voor stabiliteitsstudies is ICH Q1A(R2). Deze richtlijn definieert vier standaard studietypen en de klimaatcondities waaronder ze worden uitgevoerd. De studie levert de data die de fabrikant nodig heeft om de shelf-life, de opslagclaim en de re-test-termijn op het etiket te onderbouwen.
De wereld is voor stabiliteitsdoeleinden ingedeeld in klimaatzones I t/m IVb. Voor producten die alleen in de EU, VS of Japan worden geregistreerd volstaat klimaatzone II. Voor wereldwijde registratie is een aanvullende studie in de heetste, meest vochtige zone vereist.
ICH Q1A(R2) vereist voor een nieuwe farmaceutische stof en het bijbehorende eindproduct ten minste drie primaire batches. Voor werkzame stoffen (drug substance) mogen dit pilot-scale batches zijn, mits het productieproces representatief is voor commerciële schaal. Voor het eindproduct (drug product) moeten de drie batches worden geproduceerd volgens hetzelfde productieproces, met dezelfde formulering en in dezelfde verpakking als het commerciële product. Ten minste twee van de drie batches moeten pilot-scale of full-scale zijn; de derde mag kleiner zijn indien wetenschappelijk verantwoord. Bij lifecycle-updates — formuleringswijziging, verpakkingswijziging, siteoverdracht — kan een reduced design (bracketing, matrixing) worden ingezet, zoals beschreven in ICH Q1D.
Een significante verandering (significant change) is een resultaat dat een van de volgende drempels overschrijdt: een verandering van meer dan 5 % ten opzichte van de startwaarde voor gehalte (assay); een afbraakproduct dat de gespecificeerde individuele of totale limiet overschrijdt; een pH die buiten de vastgestelde grenzen valt; een dissolutie die niet meer voldoet aan het criterium; of een verandering in fysische eigenschappen (uitzicht, hardheid, deeltjesgrootte) die buiten specificatie valt. Voor semi-vaste vormen en oplossingen gelden aanvullende criteria voor viscositeit, homogeniteit en microbiologische kwaliteit. Bij een significante verandering onder versnelde condities wordt de intermediate studie automatisch toegevoegd aan het testplan en wordt de shelf-life-berekening gebaseerd op de long-term data alleen.
Bij bracketing worden alleen de extremen van bepaalde ontwerpfactoren getest (bijvoorbeeld alleen de laagste en hoogste doseerstrengte, met de aanname dat tussenliggende sterktes stabieler of gelijk zijn). Bij matrixing wordt op elk testpunt slechts een deelverzameling van alle mogelijke monster-conditie-combinaties getest, verdeeld over de testperiode. Beide zijn reduced designs die de testinspanning en het aantal monsters verminderen zonder de statistische onderbouwing van de shelf-life-claim aan te tasten. Toepassing is toegestaan mits vooraf beschreven in het protocol en wetenschappelijk verdedigd. ICH Q1D geeft de acceptatiecriteria en rekenvoorbeelden. Reduced designs zijn niet geschikt voor primaire stabiliteit van nieuwe stoffen, waar volledig testen wordt gevraagd.
Een hold-time protocol beschrijft welk tussenproduct wordt getest, in welke container, onder welke omstandigheden en op welke testpunten monsters worden getrokken. De containerkeuze is kritisch: representatieve containers zijn de containers die in de dagelijkse productie worden gebruikt. Voor bulk-poeders wordt vaak getest in dubbelwandige polyethyleen zakken in HDPE-drums; voor bulk-oplossingen in RVS-tanks of glazen ballon; voor gereconstitueerde steriele producten in de originele vials of infuuszakken.
De testpanelen bevatten dezelfde parameters als de release-specificatie van het tussenproduct, aangevuld met parameters die gevoelig zijn voor bewaartijd. Standaard worden minimaal getest: het gehalte werkzame stof (via een HPLC-methode), afbraakproducten en verwante verontreinigingen, vochtgehalte (via Karl Fischer-titratie), pH, uiterlijk en homogeniteit. Voor steriele producten wordt daarnaast getest op microbiologische belasting (bio-burden) en endotoxinen. Bij lyofiele producten of gedroogde poeders is de vochtopname een sleutelparameter: een toenemende vochtigheid tijdens de hold-time kan de shelf-life van het eindproduct sterk verkorten.
Een gebruikelijk schema voor een hold-time studie van 14 dagen is testen op T=0, na 24 uur, na 72 uur, na 7 dagen en na 14 dagen. Voor kortere hold-times (bijvoorbeeld tussen filtratie en vulling van een steriele oplossing, doorgaans binnen 8 tot 24 uur) worden de tijdpunten proportioneel dichter geplaatst, bijvoorbeeld T=0, 4 uur, 8 uur, 12 uur, 24 uur. Bij vaste doseervormen (granulaat, korrels) is een langere studie tot 30 of 60 dagen gebruikelijk. Het protocol legt vast wanneer én door wie de monsters worden getrokken, met welke steriele techniek, in welke containers en hoe ze worden bewaard tussen bemonstering en analyse.
Volledig representatief is de vuistregel. Een hold-time studie in een glazen erlenmeyer terwijl de productie in een HDPE-drum plaatsvindt, is niet geldig omdat de materialen (permeabiliteit, adsorptie, uitloging) verschillen. Voor bulk-poeders wordt de container getest inclusief liner, sluitmechanisme en label. Voor bulk-oplossingen worden roestvaststalen tanks getest inclusief afsluitingen, kranen en pakkingen. Voor gereconstitueerde steriele producten wordt de originele vial met stop en cap gebruikt, in de exacte ooriëntatie zoals in de kliniek. Zie voor eisen aan container-materialen ons artikel over USP Class VI voor farmaceutische kunststoffen.
Zowel hold-time als stabiliteitsstudies vereisen stability-indicating methoden: methoden die het gehalte van de werkzame stof kunnen meten in aanwezigheid van afbraakproducten, hulpstoffen en verontreinigingen zonder overlap of interferentie. Doorgaans is dit een gescheiden methode — HPLC met UV-detectie, LC-MS voor lage-concentratie-verontreinigingen — die is gevalideerd conform ICH Q2(R1/R2). Voor de validatie van de stability-indicating capaciteit wordt vaak een forced degradation uitgevoerd: het product wordt bewust blootgesteld aan hydrolyse (zuur/base), oxidatie (H₂O₂), thermische stress en licht om alle relevante afbraakproducten te genereren en te controleren of ze scheidbaar zijn van de piek van de werkzame stof.
UV/Vis-spectrofotometrie wordt bij stabiliteitsstudies gebruikt voor de kwantificering van kleurloze en lichtabsorberende werkzame stoffen, in-processcontrole van bulk-oplossingen en het volgen van kleurverandering als vroegtijdige indicator van chemische afbraak. Voor stability-indicating toepassingen wordt UV/Vis vaak gecombineerd met een HPLC-scheiding (diode-array detectie), zodat de piekzuiverheid van de werkzame stof spectraal kan worden bevestigd.
Alle stabiliteitsmonsters worden bewaard in klimaatkasten waarvan de temperatuur- en vochtighuidsverdeling aantoonbaar homogeen is en die continu worden gemonitord. Voor GMP-stabiliteit gelden de volgende eisen aan de bewaarcondities:
Een excursie (kortdurende afwijking van de gedefinieerde condities) triggert een deviatieprocedure. De duur, omvang en oorzaak van de excursie worden vastgelegd. Op basis van een kinetische onderbouwing wordt beoordeeld of de excursie een significante impact heeft gehad op de monsters. Kleine, kortdurende afwijkingen bij long-term condities zijn vaak wetenschappelijk verdedigbaar zonder impact op de studie; grote of langdurige afwijkingen leiden tot afkeur van de betreffende tijdpunten of, in het ergste geval, van de studie. Elke excursie wordt afgesloten met een root cause analysis en indien nodig een CAPA-actie om herhaling te voorkomen.
De shelf-life wordt afgeleid uit een lineaire regressie van de kritische parameter (doorgaans gehalte of het meest kritische afbraakproduct) tegen de tijd. De methodologie is beschreven in ICH Q1E: voor elke individuele batch wordt de 95 %-betrouwbaarheidsintervalgrens bepaald op het punt waar de regressielijn de specificatiegrens raakt. De vroegste van deze grenzen bepaalt de gecombineerde shelf-life, mits de regressies van de individuele batches statistisch gepooled mogen worden (poolability test, ANCOVA). Extrapolatie van de shelf-life boven de duur van de long-term studie is beperkt toegestaan mits ondersteund door long-term data plus accelerated data zonder significante verandering: doorgaans maximaal één interval extra (bijvoorbeeld 18 maanden long-term + 6 maanden extrapolatie tot 24 maanden shelf-life).
Verlenging is gebruikelijk zolang de shelf-life langer is dan de tot dusver gemeten periode: de long-term studie loopt door tot en met het laatste tijdpunt van de geclaimde shelf-life. Aanpassing is noodzakelijk bij een OOS-resultaat tijdens de studie of bij een uit de trend lopend patroon dat via OOT-trendanalyse wordt gedetecteerd. Ook een significante wijziging van het productieproces, de formulering of de verpakking (zie ICH Q1C bij bestaande dossiers) vereist een nieuwe of ondersteunende stabiliteitsstudie.
Elke stabiliteitsstudie levert drie kerndocumenten: het protocol (opzet, monsters, tijdpunten, specificaties, statistische aanpak), het analyse-rapport (per tijdpunt de gemeten waarden met signalen en berekeningen) en het samenvattende stabiliteitsrapport (conclusies, shelf-life-onderbouwing en aanbevelingen voor het dossier). Onder GMP is daarnaast een on-going stability program verplicht: van elke commerciële batch (of representatieve batches volgens een risk-based schema) wordt jaarlijks minimaal één batch aan een langlopende stabiliteitstudie onderworpen om te bewaken of de gehanteerde shelf-life onder marktomstandigheden gerechtvaardigd blijft. Trends worden vastgelegd in de Product Quality Review (PQR) die jaarlijks conform EU GMP Hoofdstuk 1 wordt uitgevoerd.
Ruwe data, tussenberekeningen en rapporten worden opgeslagen conform ALCOA+-principes: attributable, legible, contemporaneous, original, accurate, complete, consistent, enduring en available. In de praktijk betekent dit dat resultaten in een gevalideerd systeem worden vastgelegd, doorgaans een LIMS gekoppeld aan de analytische apparatuur. Papieren registraties zijn toegestaan mits geïntegreerd in het documentbeheer. Retentiedatabases voldoen aan de bewaartermijnen van de nationale regelgeving; voor farmaceutische stabiliteitsdata geldt in de EU standaard bewaartermijn van shelf-life + 1 jaar, met een minimum van 5 jaar na afsluiting van de studie.
In een GMP-omgeving lopen drie type monsters vaak door elkaar. Het onderscheid is relevant omdat elk type een eigen bewaardoel, container en bewaartermijn kent. Meer over de complete monsterlevenscyclus, van bemonstering tot archivering, leest u in het kennisbankartikel over sample management in het laboratorium.
Bij een GMP-inspectie beoordeelt de inspecteur doorgaans het volgende: de wetenschappelijke onderbouwing van de klimaatzone en de studie-opzet, de kwalificatiestatus van de klimaatkasten, de kalibratiestatus van de meetinstrumenten, de compleetheid van de protocollen en rapporten, de omgang met excursies en OOS/OOT-signalen, en de traceerbaarheid van elke ingezette batch. Verwacht wordt dat de stabiliteitsverantwoordelijke (Stability Manager of Quality Lead) in staat is de studie-opzet te verdedigen, statistische keuzes toe te lichten en snel toegang heeft tot de onderliggende ruwe data. De on-going stability wordt bij vrijwel elke inspectie steekproefsgewijs beoordeeld.
De shelf-life (houdbaarheid) is de tijdsperiode waarin een eindproduct in zijn commerciële verpakking bij de vermelde opslagcondities blijft voldoen aan de vastgestelde specificaties; na afloop mag het niet meer worden vrijgegeven voor de patient. De re-test datum is de termijn die voor werkzame stoffen (drug substance) en sommige hulpstoffen wordt gebruikt: bij een re-test datum wordt de stof na afloop opnieuw getest tegen de release-specificatie; is die conform, dan kan een nieuwe re-test periode worden vastgesteld. Re-test datums worden vrijwel uitsluitend gehanteerd voor werkzame stoffen en niet voor eindproducten, waar de shelf-life eindig is.
Fotostabiliteit is een verplicht onderdeel van het stabiliteitsprogramma van elk nieuw geneesmiddel. ICH Q1B beschrijft de standaardbelichting: minimaal 1,2 miljoen lux·uur zichtbaar licht plus minimaal 200 W·u/m² UV-licht. De studie wordt op de werkzame stof en op het eindproduct uitgevoerd, doorgaans op één batch. Wanneer significante verandering optreedt onder deze belichting, worden aanvullende maatregelen genomen: lichtdichte primaire verpakking, aluminium blister of getinte flacon. Voor lichtgevoelige monsters in het laboratorium wordt tijdens hold-time en stabiliteitsopslag gebruikgemaakt van amberkleurig laboratoriumglaswerk of lichtdichte omhullingen.
De stabiliteit van een eindproduct wordt bepaald door de primaire verpakking (het materiaal dat in direct contact staat met het product). De secundaire verpakking (doos, bijsluiter, sticker) is voor de stabiliteit vaak minder kritisch, maar levert wel de bescherming tegen licht en fysieke schade tijdens transport en opslag. In stabiliteitsstudies wordt daarom altijd de commerciële primaire verpakking gebruikt; testen in een surrogaatverpakking is niet toegestaan tenzij aangetoond is dat de barrière-eigenschappen equivalent of slechter zijn (worst case). Voor Zone IVb-registraties (hoge luchtvochtigheid) is de moisture-vapor transmission rate (MVTR) van de primaire verpakking vaak beperkend en wordt de studie herhaald in het beoogde marktbeperkende materiaal.
De kernuitrusting bestaat uit een of meer klimaatkasten (met vochtregeling voor 25 °C/60 % en 40 °C/75 %), lichtkasten voor de fotostabiliteit conform ICH Q1B, gekalibreerde sensoren voor continue temperatuurmonitoring, en analytische instrumenten voor de stability-indicating methoden (doorgaans HPLC, LC-MS, UV/Vis en Karl Fischer). Aanvullend wordt gebruikgemaakt van een dedicated vials- en flaconassortiment voor monsterretentie en van gekwalificeerde koelkasten en vriezers voor monsters bij 2–8 °C en <−20 °C. Voor de bewaring en het volume-behoud van bulk-monsters gedurende hold-time worden hermetisch sluitende laboratoriumflessen of drums gebruikt met een gekwalificeerde afdichting.
De internationale basisrichtlijn is ICH Q1A(R2). Aanvullend gelden ICH Q1B (fotostabiliteit), Q1C (nieuwe doseervormen), Q1D (bracketing/matrixing), Q1E (evaluatie van stabiliteitsdata) en Q5C (biologicals). Voor de EU-farma zijn EU GMP Volume 4 en Annex 15 (kwalificatie/validatie) leidend. Voor WHO-context is TRS 992 Annex 4 relevant voor hold-time studies in ontwikkelingslanden. De volledige ICH-richtlijnenset is beschikbaar via ICH Quality Guidelines; de EU-richtlijnen via EudraLex Volume 4.
Voor de inrichting van uw stabiliteits- en hold-time programma biedt Labvakhandel klimaatkamers en incubatoren, laboratoriumkoelkasten en vriezers, temperatuurmeetinstrumenten en vials en flacons voor monsteropslag; neem contact op voor advies over configuratie en kwalificatie.
Disclaimer: De informatie in dit artikel is bedoeld als algemene technische toelichting. Canidae Seal B.V. / Labvakhandel.nl aanvaardt geen aansprakelijkheid voor de toepassing van deze informatie in specifieke analytische, klinische of industriële situaties. Raadpleeg voor uw eigen toepassing altijd de geldende normen, vakliteratuur en de documentatie van fabrikant en apparatuur.
Inloggen
Wachtwoord vergeten
Account aanmaken
Uw winkelwagen is leeg.
