Retrosynthese-analyse is een methode uit de organische chemie waarmee u een synthese achterwaarts ontwerpt. U begint bij het molecuul dat u wilt maken, het doelmolecuul, en breekt dat op papier stap voor stap af tot eenvoudiger stoffen die verkrijgbaar zijn. Daarna draait u de route om en voert u de synthese voorwaarts uit in het laboratorium. Dit artikel legt de begrippen uit (disconnectie, synthon, synthetisch equivalent, retron, functionele-groepinterconversie), geeft de strategieën en een overzicht van de reacties die het vaakst terugkomen, werkt drie voorbeelden uit en laat zien hoe u het ontwerp omzet in laboratoriumwerk. De achtergrond over duurzaamheid van een route, zoals atoomeconomie en de E-factor, staat in het artikel over groene chemie. Hier gaat het om het ontwerp zelf.
Retrosynthese-analyse, ook retrosynthetische analyse of kortweg retrosynthese genoemd, is een probleemoplossende techniek voor het plannen van organische syntheses. U transformeert het doelmolecuul in eenvoudiger voorlopers, en die weer in eenvoudiger voorlopers, totdat u bij verkrijgbare uitgangsstoffen uitkomt. Het resultaat is een syntheseplan dat u voorwaarts uitvoert. De techniek wordt gebruikt voor het ontwerpen van routes naar geneesmiddelen, natuurstoffen, agrochemicaliën en functionele materialen.
Bij synthese werkt u voorwaarts: u start met uitgangsstoffen en voert reacties uit tot het product. Bij retrosynthese werkt u achterwaarts: u start bij het product en bedenkt welke stappen eraan vooraf zijn gegaan. Retrosynthese is dus geen laboratoriumtechniek maar een denkmethode op papier. Pas als de route is uitgedacht, voert u de synthese in de gewone richting uit, en dan blijkt of het ontwerp in de praktijk werkt.
Vanuit de uitgangsstoffen zijn er voor een complex molecuul zoveel mogelijke reacties dat u de weg naar het doel snel kwijtraakt. Vanuit het doelmolecuul is de volgorde beperkt: u zoekt alleen reacties die precies de structuur opleveren die u wilt hebben. De functionele groepen en de ringen in het doelmolecuul wijzen de bindingen aan die u kunt verbreken. Zo vermindert u het aantal keuzes bij elke stap.
De methode is ontwikkeld en gesystematiseerd door de Amerikaanse scheikundige Elias James Corey, die voor zijn werk aan de theorie en methodologie van de organische synthese in 1990 de Nobelprijs voor de Scheikunde kreeg; zie de gegevens van de Nobelprijs. Zijn boek The Logic of Chemical Synthesis beschrijft de aanpak. Corey introduceerde ook de begrippen synthon en retron. Een Nederlandstalige samenvatting staat in het Wikipedia-artikel over retrosynthetische analyse.
De retrosynthetische pijl is een open pijl met een dubbele lijn (⇒) die betekent: “kan worden gemaakt uit”. Hij staat tussen het doelmolecuul en de voorlopers en wordt dus omgekeerd gelezen ten opzichte van de gewone reactiepijl. Een golvende lijn door een binding geeft de disconnectie aan. De pijl en de golvende lijn zijn schrijfwijzen voor het ontwerp en geen reactie die in een kolf plaatsvindt.
Retrosynthese heeft een eigen vocabulaire. De begrippen beschrijven denkstappen: ze zijn geen stoffen die u in een fles heeft staan. De tabel geeft de kernbegrippen en een voorbeeld.
Het doelmolecuul, in het Engels target molecule en vaak afgekort tot TGT, is de verbinding waarvoor u een syntheseroute ontwerpt. Elk tussenproduct dat u tijdens de analyse tegenkomt, behandelt u als een nieuw doelmolecuul, en dat gaat door tot u bij verkrijgbare startmaterialen bent.
Een disconnectie is het denkbeeldig verbreken van een binding in het doelmolecuul. Het levert twee of meer eenvoudiger fragmenten op. Een disconnectie is alleen zinvol als er een betrouwbare reactie bestaat die de binding in voorwaartse richting kan vormen. Elke disconnectie is daarom de omkering van een bekende reactie.
Een synthon is een geïdealiseerd fragment dat na een disconnectie overblijft, meestal als kation of anion. Een synthon is geen stof die bestaat of die u kunt kopen. Het beschrijft alleen welke elektronenverdeling het fragment moet hebben om met het andere fragment te reageren: een elektrofiel (acceptor) of een nucleofiel (donor).
Een synthetisch equivalent is het echte, stabiele reagens dat in het laboratorium de functie van een synthon vervult. Het acyl-kation CH3CO+ bestaat niet als losse stof, maar acetylchloride of azijnzuuranhydride gedragen zich in de reactie als bron van dat kation. Het synthon is dus de gedachte en het equivalent is de fles.
Een synthon is een theoretisch fragment dat u op papier schrijft, een reagens is een stof die u weegt en toevoegt. Eén synthon kan meerdere equivalenten hebben, bijvoorbeeld een zuurchloride, een anhydride of een geactiveerde ester voor hetzelfde acylsynthon. Welk equivalent u kiest, hangt af van reactiviteit, selectiviteit, veiligheid en beschikbaarheid.
Een retron is de minimale structuureenheid in het doelmolecuul die een bepaalde transformatie mogelijk maakt. Een β-hydroxycarbonyl is een retron voor een aldolreactie, een cyclohexeenring is een retron voor een Diels-Alder-reactie. Wie retrons herkent, ziet snel welke disconnecties logisch zijn.
Functionele-groepinterconversie, afgekort tot FGI, is het omzetten van de ene functionele groep in een andere. Dat doet u op papier om een volgende disconnectie mogelijk te maken. In de voorwaartse richting is het een gewone reactiestap, zoals de reductie van een nitrogroep tot een aminogroep of de oxidatie van een alcohol tot een keton. Een FGI vereenvoudigt het molecuul niet, maar maakt het koppelbaar.
De methode volgt een vaste volgorde. U herhaalt de stappen tot u bij verkrijgbare uitgangsstoffen bent:
Kies een binding waarvoor een betrouwbare, bekende reactie bestaat. Meestal is dat een binding naast een functionele groep, omdat de functionele groep aangeeft welke reactie het molecuul heeft kunnen vormen. Verbreek bij voorkeur eerst bindingen tussen koolstof en een heteroatoom, zoals C-O, C-N of C-S, omdat die in het laboratorium doorgaans eenvoudig en betrouwbaar te vormen zijn. Verbreek bindingen die een ring met een zijketen verbinden eerder dan bindingen binnen een ring, en gebruik vertakkingspunten en symmetrie om het molecuul in grote, gelijke stukken te splitsen.
Een retrosynthetische boom is het overzicht van alle routes die uit een doelmolecuul voortkomen. Elke disconnectie levert een tak op, en elke voorloper kan op zijn beurt weer op meerdere manieren worden afgebroken. De boom groeit snel. U snoeit hem door routes te schrappen die niet kunnen, die te veel stappen hebben, die onveilige of dure reagentia nodig hebben of die geen goede controle over de stereochemie bieden. De beste route is niet noodzakelijk de kortste, maar de meest betrouwbare.
U stopt wanneer de voorlopers eenvoudig, goedkoop en commercieel verkrijgbaar zijn. Wat dat betekent, hangt af van de schaal en van de leverancier. Een ruime vuistregel is dat u stopt zodra een voorloper zo eenvoudig is dat het maken ervan meer werk kost dan het inkopen.
Schrijf de gevonden route om en loop elke stap na. Controleer per stap of de reagentia samen verenigbaar zijn, of er concurrerende functionele groepen aanwezig zijn die beschermd moeten worden, welke bijproducten kunnen ontstaan en of de stereochemie in orde is. Een retrosynthese is pas een syntheseplan als elke voorwaartse stap voor het betreffende substraat is gecontroleerd.
Chemici gebruiken vaste richtlijnen om de syntheseboom te beperken. De belangrijkste zijn: verbreek eerst bindingen naast heteroatomen, gebruik functionele groepen als gids, benut symmetrie, verbind grote fragmenten convergent en let op de stereochemie.
Een logische disconnectie volgt de natuurlijke polariteit van de functionele groepen: een carbonylkoolstof is elektrofiel, een koolstof naast een carbonyl kan als nucleofiel (enolaat) werken. Bij een 1,3- of 1,5-relatie tussen twee functionele groepen verloopt dat vanzelf. Bij een 1,2-, 1,4- of 1,6-relatie zijn de polariteiten tegengesteld aan wat de functionele groepen vanzelf opleveren. Zo’n disconnectie noemen we onlogisch, en die vraagt om een omweg, zoals umpolung of een cycloadditie.
Umpolung is het omkeren van de normale polariteit van een atoom. Een carbonylkoolstof is normaal elektrofiel, maar met een omweg kunt u hem nucleofiel maken. Een bekende omweg is het dithiaan-acylanion, waarmee een carbonylkoolstof als nucleofiel werkt. Umpolung maakt een onlogische disconnectie bruikbaar, zoals bij de bereiding van een 1,4-dicarbonyl.
Bij een convergente synthese maakt u twee of meer grote fragmenten afzonderlijk en koppelt u ze aan het einde. Bij een lineaire synthese voert u alle stappen na elkaar uit op één keten. Een convergente route geeft een hoger totaalrendement. Rekenvoorbeeld: bij een rendement van 80% per stap geeft een lineaire route van zes stappen 0,86, circa 26% totaalrendement. Een convergente route met de langste lineaire reeks van vier stappen geeft 0,84, circa 41%. Symmetrie in het doelmolecuul maakt een convergente route vaak mogelijk.
Een beschermgroep is een tijdelijke afscherming van een functionele groep die niet mag reageren terwijl u een andere groep omzet. Voorbeelden zijn een silylether voor een alcohol, een acetaal voor een carbonylgroep en een Boc- of Fmoc-groep voor een amine. U verwijdert de beschermgroep daarna onder omstandigheden die de rest van het molecuul niet aantasten. Beschermgroepen voegen stappen toe, dus u gebruikt ze alleen als het echt niet anders kan. Orthogonale beschermgroepen kunt u onafhankelijk van elkaar verwijderen. Het gebruik bij de opbouw van peptiden staat in het artikel over peptidesynthese.
Bij een doelmolecuul met stereocentra bepaalt de keuze van de route ook de ruimtelijke bouw. Er zijn vier gangbare benaderingen: vertrekken van een verbinding uit de chiral pool (natuurlijke enantiomeer-zuivere stoffen zoals aminozuren, suikers en terpenen), een chirale hulpstof gebruiken, een asymmetrische katalysator gebruiken, of een racemaat scheiden. Voor de scheiding en de analyse van enantiomeren, zie chirale chromatografie en polarimetrie.
De tabel toont de patronen die u in doelmoleculen het vaakst herkent, de binding die u verbreekt en de reactie die in voorwaartse richting daarbij hoort.
Een Grignard-reactie is de additie van een organomagnesiumverbinding (Grignard-reagens, RMgX) aan een carbonylgroep, waarbij een nieuwe koolstof-koolstofbinding en een alcohol ontstaan. Met formaldehyde ontstaat een primair alcohol, met een aldehyde een secundair alcohol en met een keton een tertiair alcohol. Het reagens reageert met water en zuurstof, dus u werkt met droge oplosmiddelen en droog glaswerk. Zie werken onder inerte atmosfeer.
Een Diels-Alder-reactie is een cycloadditie waarbij een dieen en een dienofiel samen een cyclohexeenring vormen. Er ontstaan twee nieuwe koolstof-koolstofbindingen in één stap. In retrosynthese is een cyclohexeenring een retron voor deze reactie: u verbreekt de twee bindingen aan weerszijden van de dubbele binding en komt zo bij een dieen en een dienofiel uit.
Een Robinson-annelering is een reeks van een Michael-additie gevolgd door een intramoleculaire aldolcondensatie, waarmee een nieuwe zesring met een α,β-onverzadigde ketongroep wordt gebouwd. Retrosynthetisch herkent u het patroon aan een cyclohexenon dat aan een bestaande ring vastzit.
De drie voorbeelden hieronder laten dezelfde methode zien op moleculen van toenemende complexiteit.
2-Fenylethanol is een primair alcohol. De koolstof-koolstofbinding naast de koolstof met de hydroxylgroep is de strategische binding. Verbreekt u die, dan ontstaan twee synthons: een benzyl-anion en een hydroxymethyl-kation. De synthetische equivalenten zijn benzylmagnesiumbromide, een Grignard-reagens, en formaldehyde. Voorwaarts laat u het Grignard-reagens met formaldehyde reageren en werkt u zuur op. Een tweede route gebruikt fenylmagnesiumbromide en ethyleenoxide. De keuze tussen beide routes hangt af van beschikbaarheid en veiligheid, want ethyleenoxide is een giftig en brandbaar gas.
Aspirine (acetylsalicylzuur) bevat een ester. De disconnectie van de C-O-binding naast de carbonylgroep levert een acyl-kation en een fenolaat-anion op. De equivalenten zijn azijnzuuranhydride en salicylzuur. Salicylzuur kunt u zelf weer terugvoeren op fenol en kooldioxide, via de Kolbe-Schmitt-reactie. Voorwaarts acyleert u salicylzuur met azijnzuuranhydride en kristalliseert u het product om. Voor de zuivering door omkristalliseren, zie kristallisatie als zuiveringstechniek.
Paracetamol bevat een amide en een fenol op een benzeenring. De disconnectie van de C-N-binding van het amide levert een acyl-kation en een aminofenol-anion op. De equivalenten zijn azijnzuuranhydride en 4-aminofenol. Voor 4-aminofenol past u een functionele-groepinterconversie toe: de aminogroep komt uit een nitrogroep, zodat 4-nitrofenol het startmateriaal is. Voorwaarts reduceert u eerst de nitrogroep en acyleert u daarna de aminogroep. Het schema bovenaan het artikel toont deze route in zeven stappen.
Een retrosynthese was lange tijd handwerk dat op de kennis van de chemicus berustte. Tegenwoordig ondersteunen computerprogramma’s het ontwerp van syntheseroutes: ze leggen een groot aantal routes naast elkaar en vergelijken ze op aantal stappen, beschikbaarheid van uitgangsstoffen en verwacht rendement. Het is een hulpmiddel en geen vervanger van de chemicus.
Bekende platforms voor computerondersteund syntheseontwerp zijn ASKCOS, IBM RXN en SYNTHIA. Daarnaast zijn er literatuurdatabases zoals Reaxys en SciFinder, waarin u bekende reacties opzoekt en de condities kunt vergelijken. Een van de eerste programma’s voor dit doel was LHASA, dat uit het werk van Corey voortkwam.
Ja, modellen die zijn getraind op reactiedatabases kunnen binnen enkele seconden voorlopers en volledige routes voorstellen. De voorstellen moeten altijd door een chemicus worden getoetst. De modellen kennen de reacties uit hun trainingsdata en kunnen daarbuiten onjuiste of onuitvoerbare stappen voorstellen. Ook zijn stereochemie, selectiviteit, veiligheid en de praktische uitvoerbaarheid in het eigen laboratorium punten die een mens moet beoordelen. Leg gebruikte voorstellen en de toetsing vast in het elektronisch labjournaal.
Het ontwerp is pas af als de voorwaartse route in het laboratorium werkt. De praktijk bestaat uit vijf onderdelen: de opstelling, het volgen van de reactie, het isoleren en zuiveren van het product, het bevestigen van de structuur en het vastleggen van de resultaten.
Voor de meeste syntheses is een opstelling met een rondbodemkolf, een koeler voor reflux, een druppeltrechter voor het toevoegen van reagentia, een roerder en een verwarmingsbron nodig. De delen sluiten op elkaar aan met slijpstukken; zie glaswerkopstelling en hulpstukken, laboratoriumkolven en laboratoriumkoelers. Voor het roeren en verwarmen, zie magneetroerder en hotplate en waterbaden en verwarmingsmantels. Welke slangen, afdichtingen en vaten bestand zijn tegen uw reagentia, zoekt u op in de chemische compatibiliteitstool. Reacties met water- en luchtgevoelige reagentia, zoals een Grignard-reagens, voert u onder een inerte atmosfeer uit.
Het eenvoudigst volgt u een reactie met dunnelaagchromatografie: u vergelijkt een monster van het reactiemengsel met het uitgangsmateriaal en ziet of het uitgangsmateriaal verdwijnt en het product verschijnt. Zie dunnelaagchromatografie. Zodra het uitgangsmateriaal is verbruikt, stopt u de reactie en werkt u op.
Na de reactie scheidt u het product van het reactiemengsel met een extractie, en zuivert u het met kolomchromatografie, kristallisatie of destillatie. Zie vloeistof-vloeistofextractie, klassieke kolomchromatografie en rotatieverdamping voor het verwijderen van het oplosmiddel.
Het smeltpunt geeft een snelle indicatie van zuiverheid; zie smeltpuntsbepaling. De structuur bevestigt u met NMR-spectroscopie, FTIR-spectroscopie en massaspectrometrie. Bij een chiraal product bepaalt u de enantiomeerzuiverheid met chirale chromatografie of polarimetrie.
Het rendement is de verhouding tussen de werkelijk verkregen hoeveelheid product en de theoretisch mogelijke hoeveelheid, vermenigvuldigd met 100%. Het theoretische rendement volgt uit de stoichiometrie van de beperkende reactant. Bij een route met meerdere stappen vermenigvuldigt u de rendementen per stap om het totaalrendement te krijgen. De stoichiometrie-calculator berekent het beperkend reagens, de procentuele opbrengst en de cumulatieve opbrengst van een meerstapsroute, en de scheikundige vergelijkingsoplosser balanceert de reactievergelijkingen.
Een syntheseroute bevat vaak reactieve, brandbare of giftige stoffen. Raadpleeg voor elke stof het veiligheidsinformatieblad, werk in een zuurkast, en houd rekening met de gevaren van brandbare oplosmiddelen zoals diethylether; zie ATEX in het laboratorium. Maak een risicoanalyse voor elke nieuwe stap.
Retrosynthese is het bedenken van een recept van achter naar voren: u begint bij het eindproduct en zoekt uit welke stappen en grondstoffen u nodig heeft om het te maken. Het lijkt op het ontleden van een taart om het recept te vinden.
Nee. De methode wordt ook gebruikt voor natuurstoffen, agrochemicaliën, geur- en smaakstoffen, kleurstoffen en polymeren. Elke organische synthese met meerdere stappen is geschikt voor een retrosynthetische aanpak.
Ja, vrijwel altijd. De syntheseboom geeft veel mogelijke routes, en de keuze hangt af van het aantal stappen, het totaalrendement, de beschikbaarheid van de uitgangsstoffen, de veiligheid en de controle over de stereochemie. Twee chemici komen daarom vaak tot verschillende routes die allebei werken.
Door te oefenen met bekende moleculen. Begin met eenvoudige functionele groepen, zoals esters, amiden en alcoholen, en werk toe naar ringsystemen en stereochemie. Leer de bekende reacties uit het hoofd, want elke disconnectie is een omgekeerde reactie. Een hulpmiddel om moleculen in 3D te bekijken is de molecuulvisualisatie.
Een reactiemechanisme beschrijft hoe elektronen en atomen tijdens één reactie bewegen. Retrosynthese beschrijft welke reacties u achter elkaar nodig heeft om een doelmolecuul te bereiken. Het mechanisme is het gereedschap voor één stap, de retrosynthese is het plan voor de hele route.
Voor het uitvoeren van syntheses in het laboratorium levert Labvakhandel onder meer slijpstukglaswerk voor de opstelling, roer- en mengapparatuur, waterbaden en verwarmingsmantels voor het verwarmen en destillatie- en evaporatieapparatuur voor het opwerken. Neem contact op voor advies over de juiste combinatie voor uw laboratorium.
Onderdeel van: Farmaceutisch laboratorium
Geschreven door Labvakhandel, specialist in laboratoriumbenodigdheden voor bedrijven en instellingen.
Disclaimer: De informatie in dit artikel is bedoeld als algemene technische toelichting. Canidae Seal B.V. / Labvakhandel.nl aanvaardt geen aansprakelijkheid voor de toepassing van deze informatie in specifieke analytische, klinische of industriële situaties. Raadpleeg voor uw eigen toepassing altijd de geldende normen, vakliteratuur en de documentatie van fabrikant en apparatuur.
Inloggen
Wachtwoord vergeten
Account aanmaken
Uw winkelwagen is leeg.
