Bij scale-up van synthese brengt u een reactie die in het laboratorium werkt, over naar een grotere schaal: van milligrammen en grammen naar kilogrammen en uiteindelijk tonnen. Dat is meer dan alle hoeveelheden vermenigvuldigen. Warmteafvoer, menging, doseertijd, opwerking en veiligheid veranderen mee, en een route die op de labtafel prima verloopt, kan in een groot vat een lager rendement, andere bijproducten of een veiligheidsrisico geven. Dit artikel behandelt de scheikundige kant van opschaling, die in de vakliteratuur proceschemie wordt genoemd: de keuze van de route, reagentia en oplosmiddelen, de opwerking en isolatie, de procesveiligheid en de overdracht naar productie. De reactoren zelf, hun opbouw en de rekenregels voor reactortypen staan in het artikel over batch- en pilotreactoren. De meting van reactiewarmte staat in het artikel over reactiecalorimetrie en de continue aanpak in het artikel over flow-chemie.
Scale-up van synthese is het stapsgewijs vergroten van de productieschaal van een chemische reactie, met behoud van opbrengst, zuiverheid en veiligheid. Het doel is een proces dat op grote schaal herhaalbaar en veilig werkt. De reactie zelf verandert niet, maar de omstandigheden waaronder zij verloopt wel: afstanden, tijden en temperatuurverschillen worden groter.
Opschalen, in het Engels scale-up of scaling up, betekent dat u dezelfde reactie in een groter volume uitvoert. De schaal van een synthese wordt meestal uitgedrukt in de hoeveelheid product of in het reactorvolume: labschaal (milligrammen tot enkele honderden grammen), kilolabschaal, pilotschaal en productieschaal. De grenzen tussen die niveaus verschillen per organisatie en per sector.
De scale-up-factor is de verhouding tussen de nieuwe en de oude schaal. Wie van een vat van 1 liter naar een vat van 100 liter gaat, schaalt met een factor 100 op. Wat een veilige stapgrootte is, hangt af van hoe goed u de reactie kent. Voor een onbekende of exotherme reactie kiest u kleine stappen, vaak een factor drie tot vijf, en beoordeelt u elke stap voordat u verdergaat. Voor een goed gekarakteriseerd proces is een grotere stap, bijvoorbeeld een factor tien, mogelijk. Dit zijn richtwaarden, geen normen.
Bij scale-up vergroot u het proces. Bij scale-down doet u het omgekeerde: u bootst de omstandigheden van de grote reactor na in een kleine opstelling, bijvoorbeeld de langere doseertijd, de langere opwarmtijd of de mengtijd van het productievat. Scale-down gebruikt u om een probleem uit de fabriek in het laboratorium te onderzoeken zonder dat u de productie hoeft te stoppen. Het is ook een goede manier om scale-up-risico’s vooraf te toetsen.
Proceschemie, in het Engels process chemistry, is het deel van de scheikunde dat een syntheseroute geschikt maakt voor productie op grote schaal. Waar een onderzoeker in de ontdekkingsfase vooral wil weten of een molecuul gemaakt kan worden, vraagt de proceschemicus of het ook veilig, herhaalbaar, betaalbaar en met zo weinig afval mogelijk kan. De proceschemicus zoekt daarvoor de beste reagentia, oplosmiddelen en omstandigheden, bepaalt hoe het product wordt geïsoleerd en bewaakt de onzuiverheden.
Proceschemie richt zich op de chemie: de route, de reactieomstandigheden, de bijproducten en de zuivering. Procestechnologie, ook chemische procestechniek genoemd, richt zich op de installatie: reactoren, warmtewisselaars, pompen, scheidingsapparatuur en de regeling daarvan. In de praktijk werken beide disciplines samen. Een chemisch goede route die de koelcapaciteit van het beschikbare vat overschrijdt, is op die installatie niet uitvoerbaar, en een perfecte installatie lost een slechte route niet op.
Een scale-up verloopt in fasen. Elke fase heeft een eigen doel en levert gegevens voor de volgende. De schalen in de tabel zijn indicatief: de grenzen verschillen per organisatie en per product.
Een kilolab is een laboratorium met reactoren die een kilogram tot enkele tientallen kilogrammen product per batch kunnen maken, meestal in glazen of glasgevoerde reactoren van enkele liters tot enkele tientallen liters. Het is de eerste stap van de grammenschaal naar de productieschaal. In het kilolab verzamelt u de eerste procesgegevens, zoals reactietijd, warmteontwikkeling en opbrengst bij grotere hoeveelheden, en maakt u materiaal voor verdere tests.
De grens is niet scherp. Een kilolab werkt doorgaans met kleinere, vaak glazen reactoren en maakt kilogrammen materiaal. Een pilotplant gebruikt grotere vaten, vaak van staal of glasgevoerd staal, en bootst de productie-installatie na. In beide gevallen is het doel te leren hoe het proces zich op grotere schaal gedraagt voordat u de volledige productie-installatie inschakelt. De opbouw van pilotreactoren en de GMP-overwegingen staan in het artikel over batch- en pilotreactoren.
Route-optimalisatie is het verbeteren van de syntheseroute vóór de eigenlijke opschaling. U zoekt naar minder stappen, een hoger totaalrendement, goedkopere en veiligere reagentia en een zuivering die zonder chromatografie kan. Ook het aantal isolaties tussen de stappen wordt kritisch bekeken. Een route die op papier is ontworpen, krijgt in deze fase haar definitieve vorm. De rekenregels voor hoeveelheden en overmaat staan in het artikel over stoichiometrie.
Bij opschaling groeien niet alle grootheden in dezelfde verhouding mee. Het volume groeit met de derde macht van de lineaire afmeting, het warmtewisselend oppervlak met de tweede macht. Menging, tijd en concentratie volgen weer andere regels. De tabel zet de verschillen naast elkaar.
Het volume van een vat groeit sneller dan zijn mantelgebied. Een exotherme reactie levert daardoor meer warmte op dan het vat kwijt kan, en dat is de eerste factor die op grotere schaal beperkend wordt. Het volgende rekenvoorbeeld laat zien hoe de koelreserve krimpt. De waarden zijn aangenomen en bedoeld als illustratie.
Een reactie levert 100 kJ per kg reactiemengsel op en wordt in één uur gedoseerd. Voor een vat van 1 liter (0,9 kg mengsel, mantelgebied ca. 0,04 m²) en een vat van 100 liter (90 kg mengsel, mantelgebied ca. 0,8 m²) is dat:
Het volume is 100 keer zo groot geworden, het koeloppervlak ongeveer 20 keer. De koelreserve daalt daardoor met een factor vijf, van ruim zes naar ruim één. Zonder aanpassing van de doseertijd of de koeltemperatuur zit het vat op de grens van zijn capaciteit. Hoe u de reactiewarmte en de accumulatie van niet-gereageerd reagens meet, staat in het artikel over reactiecalorimetrie.
Bij een semi-batchproces bepaalt de doseersnelheid hoeveel warmte per seconde vrijkomt. U kiest die zo dat de warmteproductie onder de koelcapaciteit van het vat blijft, met een veiligheidsmarge. Daarnaast moet het gedoseerde reagens bijna direct reageren. Als het zich ophoopt, bijvoorbeeld omdat de reactie bij lage temperatuur nog niet op gang is gekomen, komt die opgehoopte warmte later in één keer vrij. Die ophoping heet accumulatie en is een centrale grootheid in de procesveiligheid.
Een magneetroerder in een kolf van 100 ml mengt het volume in enkele seconden. In een vat van 1000 liter is de mengtijd veel langer, en dat kan de chemie sturen. De geometrie van roerders en de rekenregels voor het vermogen per volume staan in het artikel over roeren, schudden en mengen. Hier gaat het om de gevolgen voor de reactie.
Dode zones zijn delen van het vat waar het mengsel nauwelijks stroomt, bijvoorbeeld achter keerschotten, onder het roerblad of in de hoeken van de bodem. Reagentia die daar terechtkomen, mengen nauwelijks met de rest. Dat leidt tot lokale overconcentratie en tot bijproducten, en bij suspensies tot bezonken vaste stof.
Bij snelle reacties concurreert de mengtijd met de reactietijd. Als het gedoseerde reagens trager mengt dan het reageert, ontstaat bij het doseerpunt een zone met een hoge concentratie. In die zone kunnen vervolgreacties optreden die in een goed gemengd mengsel niet plaatsvinden. Bij een reactie van het type A → B → C (bijvoorbeeld een mono- en een di-substitutie) daalt de opbrengst van B, het gewenste tussenproduct, wanneer het reagens plaatselijk in overmaat aanwezig is. Dosering in de zone met de sterkste stroming, vlak bij het roerblad, een tweede doseerpunt of een langzamere dosering verbeteren de menging op de plek van de reactie.
Geen enkel criterium houdt alle grootheden gelijk. Voor een geometrisch gelijkvormig vat en turbulente stroming geldt bij benadering dat het vermogen P evenredig is met N³D&sup5; (N is het toerental, D de roerderdiameter), zodat het vermogen per volume evenredig is met N³D². De tabel geeft aan wat er gebeurt wanneer u van 1 liter naar 1000 liter gaat. De lengteschaal D neemt dan met een factor 10 toe.
Constant P/V is gebruikelijk voor warmte- en stofoverdracht, maar de mengtijd wordt dan bijna vijf keer zo lang. Een constante omtreksnelheid is geschikt voor schuifgevoelige producten, maar de menging wordt veel trager. Een gelijke mengtijd vraagt 100 keer zoveel vermogen per volume en is op grote schaal meestal niet haalbaar. Een proces dat gevoelig is voor de mengtijd schaalt u daarom niet zonder meer op, maar ontwerpt u opnieuw: met een andere doseerwijze, een andere concentratie of een continue aanpak.
In het laboratorium kiest u de snelste route naar het product. Op grote schaal telt vooral de route die veilig, herhaalbaar en betaalbaar is. Veel keuzes die in het lab vanzelfsprekend zijn, werken op grotere schaal niet. De tabel noemt de gangbare knelpunten en het type alternatief dat de proceschemicus onderzoekt.
Een kolom verbruikt per kilogram product veel laagmateriaal en oplosmiddel en levert een grote afvalstroom op. Bovendien neemt de doorzet niet evenredig toe met het kolomvolume. Chromatografie wordt in de industrie wel toegepast, bijvoorbeeld bij hoogwaardige producten, maar dan in speciale uitvoeringen en tegen hoge kosten. In de proceschemie probeert men daarom eerst het product te zuiveren door kristallisatie, destillatie of extractie. Het labwerk staat beschreven in de artikelen over flash-chromatografie en klassieke kolomchromatografie.
U vervangt oplosmiddelen en reagentia die op grote schaal onveilig, duur, moeilijk te verwerken of strikt gereguleerd zijn. Dat zijn onder meer zeer brandbare en peroxidevormende ethers, vluchtige gechloreerde oplosmiddelen, toxische of carcinogene stoffen en reagentia die schokgevoelig zijn of zich spontaan ontsteken. Het artikel over groene chemie behandelt de beoordeling van oplosmiddelen, onder meer met de CHEM21-wijzer. Voor werk met brandbare dampen zijn de zonering en de maatregelen beschreven in het artikel over ATEX in het laboratorium.
Telescoping is het direct doorzetten van een tussenproduct in oplossing naar de volgende stap, zonder isolatie en zuivering. Het bespaart opwerktijd, oplosmiddel en verliezen. De voorwaarde is dat de nevenproducten van de eerste stap de tweede stap niet storen. Telescoping in een continue opstelling staat beschreven in het artikel over flow-chemie.
De E-factor is de massa afval per kilogram product. De Process Mass Intensity (PMI) is de totale massa aan grondstoffen, oplosmiddelen en hulpstoffen per kilogram product. Beide getallen maken verschillende routes vergelijkbaar en geven aan waar de grootste afvalstroom zit, meestal in de oplosmiddelen. In de farmaceutische industrie liggen ze doorgaans hoger dan in de bulkchemie, omdat er meer stappen en meer zuiveringen zijn. De berekening en de achtergrond staan in het artikel over groene chemie.
Op labschaal is de reactie vaak het spannendste deel, en de opwerking een kwestie van een scheitrechter en een rotatieverdamper. Op grote schaal neemt de opwerking de meeste tijd in beslag en veroorzaakt zij veel verliezen. Een product dat in het lab tien minuten in een zure waslaag verblijft, staat in de fabriek soms uren in contact met die laag. Controleer daarom de stabiliteit van product en tussenproducten over de langere tijden, bijvoorbeeld met een hold-time-studie.
Bij een vloeistof-vloeistof-extractie in een groot vat vervangt roeren en bezinken de scheitrechter. Het roeren bepaalt de druppelgrootte en daarmee het contactoppervlak, het bezinken bepaalt de fasescheidingstijd. Te krachtig roeren geeft emulsies, die op grote schaal uren kunnen duren. Een tussenlaag (rag layer) tussen beide fasen leidt tot verlies. Test de fasescheiding daarom op laboratoriumschaal bij de voorziene concentratie, temperatuur en pH. Grondbeginselen staan in het artikel over vloeistof-vloeistof-extractie.
Een oplosmiddelwissel (solvent swap) is het vervangen van het reactieoplosmiddel door een ander oplosmiddel, bijvoorbeeld voor de kristallisatie. In het lab dampt u in en lost u opnieuw op. Op grote schaal destilleert u het oude oplosmiddel af terwijl u het nieuwe toevoegt, zodat het volume constant blijft en het product in oplossing blijft. De werking van destillatie staat in het artikel over destillatie in het laboratorium en over rotatieverdamping.
Kristallisatie bepaalt de zuiverheid, de kristalvorm en de deeltjesgrootte van het product, en daarmee ook de filtreerbaarheid en de stroomeigenschappen. Op grote schaal verloopt het koelen langzamer en is de menging anders. Dat verandert de oververzadiging en daarmee de kiemvorming en groei. U beheerst dat door een vast koelprofiel, enten met kristallen van de gewenste vorm en een gecontroleerde menging. De theorie en de praktijk staan in het artikel over kristallisatie als zuiveringstechniek.
Polymorfie is het verschijnsel dat een stof in meer dan één kristalstructuur kan voorkomen. Die vormen kunnen verschillen in smeltpunt, oplosbaarheid en stabiliteit. Op grote schaal kan een andere kristalvorm ontstaan dan in het lab, bijvoorbeeld door een ander koelprofiel of een ander oplosmiddel. Bij farmaceutische stoffen is dat relevant omdat de oplosbaarheid de werking kan beïnvloeden. U controleert de kristalvorm met röntgendiffractie en DSC, en u meet de korrelgrootte met laserdiffractie.
Naarmate de koek dikker wordt, neemt de filtratiesnelheid af. Fijne kristallen en gelachtige neerslagen verstoppen het filtermedium. Op grote schaal wordt er bovendien in meer stappen gewassen en afgezogen. Test de filtreerbaarheid daarom vroeg, op een kleiner filter, en let op kristalgrootte en vorm. Een goed filtreerbaar product ontstaat vooral in de kristallisatiestap. Voor de keuze van filters in het lab, zie de filtratie-keuzewijzer en het artikel over laboratoriumfiltratie.
Een nat product droogt u meestal onder vacuüm bij een temperatuur die het product verdraagt. Op grote schaal zijn de droogtijd en het risico op klonten groter, en moet het restoplosmiddel onder de toegestane grenzen blijven. Voor geneesmiddelen gelden daarvoor grenswaarden in de ICH-richtlijn Q3C voor restoplosmiddelen. De werking staat in het artikel over vacuümdrogen, het watergehalte bepaalt u met Karl Fischer-titratie.
Veiligheid is geen laatste stap maar loopt door het hele traject. De gebruikelijke werkwijze is een opbouw in lagen: eerst de informatie die al bestaat, dan thermische screening, dan reactiecalorimetrie, en pas daarna de beslissing om een schaal te vergroten. De tabel geeft de volgorde.
Een thermal runaway is een oncontroleerbare temperatuurstijging door een exotherme reactie. De temperatuur stijgt, de reactie versnelt, er komt meer warmte vrij en de koeling kan dat niet meer bijhouden. De reactiesnelheid verdubbelt grofweg bij elke 10 K temperatuurstijging, terwijl de koeling slechts evenredig met het temperatuurverschil toeneemt. Dat is een vuistregel, geen exacte wet. In het ergste geval volgt een ontleding met gas- en drukontwikkeling. Meer over de beoordeling met de MTSR en de Stoessel-classificatie staat in het artikel over reactiecalorimetrie.
De TMRad (time to maximum rate under adiabatic conditions) is de tijd die een mengsel nodig heeft om onder adiabatische omstandigheden, dus zonder warmteafvoer, de maximale reactiesnelheid te bereiken. De temperatuur waarbij de TMRad 24 uur bedraagt, wordt vaak gebruikt als grens voor de veilige bedrijfstemperatuur. Hoe lager de TMRad bij een gegeven temperatuur, hoe minder tijd u heeft om in te grijpen.
Een HAZOP (Hazard and Operability Study) is een gestructureerde risicoanalyse waarbij een team stap voor stap onderzoekt welke afwijkingen van het ontwerp mogelijk zijn, zoals te veel, te weinig of geen stroom, en welke gevolgen dat heeft. Bij scale-up gebruikt men dit om het proces en de installatie te beoordelen. De algemene methoden voor risicoanalyse in het laboratorium, zoals FMEA en RI&E, staan in het artikel over risicoanalyse in het laboratorium.
Het werken met gevaarlijke stoffen in grotere hoeveelheden valt onder de Nederlandse arbo- en milieuregels. Voor de wettelijke verplichtingen van werkgevers is het Arboportaal over gevaarlijke stoffen een geschikt vertrekpunt. Bij het gebruik van stoffen met een CMR-classificatie gelden aanvullende eisen, zie het artikel over CMR-stoffen. Voor de registratie van stoffen die u in grotere hoeveelheden fabriceert of importeert, is er de Europese REACH-verordening; zie het artikel over REACH en de website van ECHA.
Als een reagens of tussenproduct reageert met zuurstof of vocht, werkt u onder stikstof of argon. Op grote schaal betekent dat een gesloten systeem met inertiseren van het vat en van de overdrachtsleidingen. De technieken in het lab staan in het artikel over werken onder inerte atmosfeer.
Een schaalvergroting slaagt als u weet welke parameters het resultaat bepalen. Dat vraagt om gestructureerd experimenteren en om meten tijdens het proces.
Een kritische procesparameter (CPP) is een procesvariabele waarvan de variatie de kwaliteit van het product beïnvloedt. Voorbeelden zijn de reactietemperatuur, de doseersnelheid, het toerental, de pH en de koelsnelheid bij kristallisatie. De kritische kwaliteitskenmerken (CQA) zijn de eigenschappen van het product die binnen een grens moeten blijven, zoals zuiverheid, onzuiverheden, kristalvorm en deeltjesgrootte. U onderzoekt welke parameters de kwaliteitskenmerken sturen, en legt voor die parameters bereiken vast.
Een design space is het gebied van procesparameters waarbinnen de kwaliteit aantoonbaar gewaarborgd is. De ICH-richtlijnen voor farmaceutische ontwikkeling gebruiken dit begrip binnen het concept Quality by Design. Een design space bepaalt u door de parameters systematisch te variëren, met statistische proefopzetten (Design of Experiments). De methode staat in het artikel over Response Surface Methodology en Design of Experiments.
U kunt monsters nemen en analyseren met HPLC of NMR, of de reactie in het vat meten met in-line technieken zoals FTIR of Raman-spectroscopie. In-line meten geeft informatie over het verloop van de reactie zonder dat u het vat hoeft te openen. Deze aanpak wordt Process Analytical Technology (PAT) genoemd.
Het rendement kan om meerdere redenen dalen. Door de langere reactietijden en doseertijden krijgt het product meer tijd om te ontleden. Door lokale overconcentratie en temperatuurverschillen ontstaan meer bijproducten. Het contact met lucht en vocht neemt toe door langere overdrachten. Er blijft materiaal achter in leidingen, filters en op de wand. En de opwerking, met meer wachttijd en meer overdrachten, geeft meer verlies. Een massabalans per stap laat zien waar het verlies zit.
De conversie is het deel van het uitgangsmateriaal dat is omgezet. De selectiviteit is het deel van het omgezette uitgangsmateriaal dat het gewenste product heeft opgeleverd. De opbrengst (het rendement) is het product van beide: het deel van de theoretisch mogelijke hoeveelheid product dat u daadwerkelijk heeft verkregen. Bij scale-up volgt u alle drie, omdat een daling van de opbrengst door een lagere conversie een andere oorzaak en oplossing heeft dan een daling door lagere selectiviteit.
Het meest gebruikte concept is de batchreactor, maar niet elke reactie is daarvoor geschikt. De keuze hangt af van de reactiesnelheid, de warmteproductie, de gevaren van tussenproducten en de gewenste hoeveelheid.
Numbering-up, ook scale-out genoemd, is het opschalen door meerdere identieke kleine reactoren parallel te laten draaien, in plaats van één grotere reactor te bouwen. Omdat elke reactor dezelfde afmetingen heeft, blijven warmteafvoer en menging gelijk aan die op kleine schaal. Dat wordt vooral gedaan bij microreactoren in flow-chemie. De uitdaging is een gelijkmatige verdeling van de stroom over alle reactoren. Een tweede manier is langer laten draaien: bij een continu proces krijgt u meer product door de tijd te verlengen, zonder de reactor te vergroten.
Nee. Flow-chemie biedt een goede controle over temperatuur en menging, maar is niet geschikt voor alle reacties, bijvoorbeeld reacties met veel vaste stof die leidingen kan verstoppen. De keuze voor flow of batch hangt af van de reactie en van de beschikbare installatie. De voordelen, de beperkingen en de apparatuur staan in het artikel over flow-chemie; voor het screenen bij hoge temperatuur en druk in kleine volumes, zie microwave-synthese.
Bij werkzame stoffen voor geneesmiddelen valt de productie onder GMP. De richtlijn ICH Q7 beschrijft de eisen voor de productie van werkzame stoffen, en ICH Q11 beschrijft de ontwikkeling en productie van die stoffen. U vindt die richtlijnen op de pagina met ICH-kwaliteitsrichtlijnen. De Europese kant staat op de pagina met GMP-richtlijnen van het EMA. Een algemene uitleg staat in het artikel over GMP.
Technology transfer is de overdracht van het proces van de ontwikkelaar naar de productielocatie. Het omvat de procesbeschrijving, de kritische parameters, de analysemethoden, de specificaties van grondstoffen en tussenproducten en de veiligheidsgegevens. De ontvangende partij toetst of het proces met de eigen apparatuur uitvoerbaar is. Elke wijziging na de overdracht wordt beheerst volgens een change-controlprocedure.
Per productiebatch legt u vast welke grondstoffen en hoeveelheden zijn gebruikt, welke parameters zijn gemeten en welke afwijkingen zijn opgetreden. Dat gebeurt in een batchrecord; zie het artikel over batchrecord en chargedocumentatie. De apparatuur wordt gekwalificeerd volgens de stappen in het artikel over kwalificatie van apparatuur (IQ, OQ, PQ).
Grondstoffen van verschillende leveranciers of partijen kunnen in zuiverheid, vochtgehalte en onzuiverheden verschillen. Een onzuiverheid die in de kleine hoeveelheden van het lab niet opviel, kan bij grotere hoeveelheden een katalysator vergiftigen of een bijproduct veroorzaken. Leg daarom specificaties vast voor de uitgangsmaterialen en controleer die per partij. De kwaliteitsniveaus van chemicaliën staan in het artikel over zuiverheidsgraden van chemicaliën.
Reactoren worden gemaakt van glas, glasgevoerd staal of roestvast staal, en bij sterk corrosieve media van speciale legeringen. De keuze hangt af van de chemische bestendigheid, de temperatuur en de druk. Controleer vooraf of het materiaal bestand is tegen de gebruikte reagentia, zie de chemische compatibiliteiten en het artikel over roestvast staal.
Een goede voorbereiding in het laboratorium voorkomt de meeste problemen op grote schaal. Neem de volgende stappen door voordat u een reactie vergroot:
Voor een opschaling naar enkele liters in het laboratorium heeft u een reactievat met mantel of een verwarmingsmantel, een bovenroerder, een temperatuursensor in het mengsel, een doseerpomp, een koeler en een vacuümopstelling voor het opwerken. Voor het afwegen van grotere hoeveelheden is een balans met een groter weegbereik nodig. De opstelling van glaswerk staat in het artikel over glaswerkopstellingen en hulpstukken. Voor de temperatuurmeting, zie het artikel over PT100-weerstandsthermometers, en voor het doseren het artikel over de peristaltische pomp. Een magneetroerder is geschikt voor kleinere volumes; zie het artikel over de magneetroerder en hotplate.
De grootste uitdagingen zijn warmteafvoer bij exotherme reacties, menging in grote vaten, een zuivering die zonder chromatografie moet kunnen, de vervanging van onveilige oplosmiddelen en reagentia, en de procesveiligheid. Daarnaast spelen de langere tijden van doseren, opwarmen en opwerken een rol, en de eisen aan documentatie en kwaliteit.
Een scale-up mislukt meestal omdat een grootheid is aangenomen die niet meegroeit. Bekende oorzaken zijn onderschatte reactiewarmte, ophoping van reagens, onvoldoende menging, een ongeschikte zuiveringsmethode, een andere kristalvorm, een instabiel tussenproduct bij langere wachttijden en een onvoldoend gekarakteriseerde grondstof. Voor elk daarvan geldt dat het in het laboratorium op te sporen is, als u er gericht naar zoekt.
Een pilotplant is een installatie op tussenschaal waarin u een proces test voordat u het op productieschaal uitvoert. De pilotplant levert gegevens over warmteafvoer, menging, opbrengst en zuiverheid, en maakt materiaal voor tests. De opbouw staat in het artikel over batch- en pilotreactoren.
De vaakst gemaakte fouten zijn te grote stappen in schaal, het niet meten van de reactiewarmte vooraf, het vertrouwen op de badtemperatuur in plaats van de temperatuur in het mengsel, het niet testen van de opwerking op grotere schaal en het onvoldoende vastleggen van wijzigingen. Vaak komt het erop neer dat een stap in het lab nooit onder realistische omstandigheden is getest.
Tot een bepaald volume wel, maar daarboven ontbreekt het koppelingsvermogen. Dat geldt vooral voor viskeuze mengsels en voor suspensies. Voor grotere volumes gebruikt u een bovenroerder. Zodra u van een kolf op een roerplaat naar een gemantelde reactor met bovenroerder gaat, verandert ook de menging, en dat moet u meenemen in de beoordeling van de reactie.
Voor het opschalen van een synthese in het laboratorium vindt u de bijbehorende apparatuur in onze webgroepen waterbaden en verwarmingsmantels, roeren, schudden en mengen, destillatie en evaporatie en filtratie-apparatuur. Neem contact op voor advies over de samenstelling van een opstelling.
Onderdeel van: Farmaceutisch laboratorium
Geschreven door Labvakhandel, specialist in laboratoriumbenodigdheden voor bedrijven en instellingen.
Disclaimer: De informatie in dit artikel is bedoeld als algemene technische toelichting. Canidae Seal B.V. / Labvakhandel.nl aanvaardt geen aansprakelijkheid voor de toepassing van deze informatie in specifieke analytische, klinische of industriële situaties. Raadpleeg voor uw eigen toepassing altijd de geldende normen, vakliteratuur en de documentatie van fabrikant en apparatuur.
Inloggen
Wachtwoord vergeten
Account aanmaken
Uw winkelwagen is leeg.
